內源性化合物是指體內產(chǎn)生或飲食中含有的化合物，如維生素、激素、蛋白質(zhì)及電解質(zhì)類(lèi)等。這些物質(zhì)在體內發(fā)揮著(zhù)重要的生理功能，并在藥物研發(fā)中扮演著(zhù)重要角色。生物等效性研究是評估兩種藥物在體內行為是否相似的過(guò)程，特別是在藥物吸收、分布、代謝和排泄方面。由于內源性物質(zhì)通常在體內穩定存在，且可能受到飲食、生理狀態(tài)等多種因素的影響，因此內源性藥物的生物等效性研究面臨著(zhù)獨特的挑戰。
  內源性藥物的生物等效性評價(jià)十分復雜，目前我國尚無(wú)明確的指導原則。FDA有針對特定品種的指導原則，但并無(wú)一般性的指導原則。歐盟BE指導原則雖有內源性物質(zhì)藥物的部分描述，但未詳細說(shuō)明。
  試驗設計的復雜性
  由于內源性物質(zhì)的穩定性和周期性波動(dòng)，試驗設計需要考慮內源性化合物在人體內不同時(shí)間段的基線(xiàn)濃度變化對給藥后血藥濃度的影響，根據藥物特點(diǎn)選擇受試者、采血點(diǎn)、試驗周期等，將內源性藥物與體內自然生成或其他來(lái)源（如飲食）的同類(lèi)物質(zhì)區分開(kāi)。如雌二醇系列藥物、雌三醇乳膏、黃體酮陰道緩釋凝膠等激素類(lèi)藥物建議選擇絕經(jīng)后婦女（激素水平低且穩定）進(jìn)行生物等效性研究。
  《以藥動(dòng)學(xué)參數為終點(diǎn)評價(jià)指標的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導原則（2016年版）》指出：因內源性化合物來(lái)源不同，生物等效性研究方法可能有所不同：1）若內源性化合物由機體產(chǎn)生：建議給藥前根據藥代動(dòng)力學(xué)特征多點(diǎn)測定基線(xiàn)值，從給藥后的血藥濃度中減去相應的基線(xiàn)值。2）若內源性化合物來(lái)源于食物：建議試驗前及試驗過(guò)程中嚴格控制該化合物自飲食攝入。受試者應自試驗前即進(jìn)入研究中心，統一標準化飲食。
  中國藥典2020版附錄通則《藥物制劑人體生物利用度和生物等效性指導原則》指出：
  對于內源性物質(zhì)，釆樣方案應該能夠對每個(gè)受試者在每個(gè)周期表征內源性基線(xiàn)。通常從2～3個(gè)給藥前樣品中測得基線(xiàn)。在其他情況下，可能需要給藥前1～2天周期性采樣，以獲得時(shí)辰節律造成的內源性基線(xiàn)波動(dòng)。
  對于內源性藥物的生物等效性試驗，可以考慮超治療劑量給藥，只要該劑量能被很好耐受，使給藥后增加的超過(guò)基線(xiàn)的濃度能被可靠測定，藥動(dòng)學(xué)參數計算反映給藥后增加的濃度。應該在試驗計劃中預先規定用于基線(xiàn)校正的確切方法并說(shuō)明理由。一般采用標準縮減基線(xiàn)校正法，即減去個(gè)體的內源性物質(zhì)給藥前濃度的均值（如圖1所示），或者減去個(gè)體給藥前內源性物質(zhì)AUC。如果濃度水平遠遠高于內源性基線(xiàn)濃度，可以不需要基線(xiàn)校正（如圖2所示）。

圖1某內源性藥物血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)

某內源性藥物血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)

  檢測方法的挑戰
  內源性物質(zhì)的檢測需要排除干擾，獲取真正不含待測物的基質(zhì)，并進(jìn)行精準定量分析。如碳酸鋰片、聚普瑞鋅顆粒、羧基麥芽糖鐵注射液、蔗糖鐵注射液這些需要檢測血樣中的金屬元素，需要排除試劑、耗材中金屬元素本底對檢測結果的干擾。
  臨床管控的重要性
  內源性物質(zhì)的基線(xiàn)水平可能受到多種因素的影響，尤其在若內源性化合物來(lái)源于食物時(shí)，對食物種類(lèi)及飲食攝入的管控尤為重要。如熊去氧膽酸系列藥物、復方甘草酸苷藥物、柑橘黃酮片、二十碳五烯酸乙酯軟膠囊、維生素D3等需嚴格控制含有該內源性化合物的飲食攝入。
  內源性藥物臨床項目經(jīng)驗
  晶易醫藥臨床團隊目前已由多種內源性藥物的研究經(jīng)驗，對特定藥物的生物等效性指導原則研究深入，在項目開(kāi)展過(guò)程中摸索出一系列成功的試驗設計、檢測方法和臨床管控要點(diǎn)，突破了內源性化合物生物等效性研究中的眾多難題。未來(lái)，隨著(zhù)科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和對內源性化合物的深入理解，有望發(fā)展出更加精確和高效的生物等效性研究方法，以促進(jìn)內源性藥品的研發(fā)和評價(jià)。
  參考文獻
  [1]曹?chē)f,朱孔彩,胡欣.內源性物質(zhì)藥物生物等效性評價(jià)的探討[J].中國新藥雜志,2012,21(13):4.DOI:CNKI:SUN:ZXYZ.0.2012-13-027.
  [2]張煊,謝小青,劉婷立,等.內源性物質(zhì)藥物的定量測定及生物等效性評價(jià)研究進(jìn)展[J].中國新藥雜志,2011,20(22):8.DOI:CNKI:SUN:ZXYZ.0.2011-22-010.
  [3]劉倩,南楠,李濤,等.FDA《特定藥物的生物等效性指導原則》內源性物質(zhì)藥物生物等效性指導原則介紹[J].中國新藥雜志,2018,27(5):6.DOI:CNKI:SUN:ZXYZ.0.2018-05-005.
  [4]CDE《以藥動(dòng)學(xué)參數為終點(diǎn)評價(jià)指標的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導原則》,2016年.
  [5]中國藥典附錄通則《藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導原則》,2020年.